녹차 카테킨(EGCG)의 알츠하이머 타우결합 방법 규명을 통한 신약개발

녹차의 카테킨 성분(EGCG) 의 우리몸에 이로운 효과들이 많이 알려지고 있고, 관련 내용을 예전에 포스팅한 바 있습니다.
2022.07.29 - [건강상식] - 녹차추출물EGCG(GREENTEAEGCG) 관련 정보(효능, 주의사항)

녹차추출물EGCG(GREENTEAEGCG) 관련 정보(효능, 주의사항)

실험실 튜브 내에서 EGCG는 알츠하이머 유발 단백질인 타우 엄김체를 분해하는 효과도 알려져 있다고 합니다. 하지만 EGCG는 분자량이 커서 뇌에 도달하지 못하는 단점이 있습니다. 그런데 EGCG의 타우 단백질체 결합체 구조 및 약물 스크리닝을 통해 최근에 뇌에 도달하면서 EGCG처럼 타우단백질체를 분해하는 후보 물질들을 발굴해 내었다는 연구결과가 나왔습니다.

미국 UCLA 연구 결과이고 nature communication 학술지에 publish 되었습니다.

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EGCG 의 타우 섬유 분해 효과를 가진 저분자 화합물 발견

UCLA의 과학자들은 녹차에서 발견된 분자(EGCG) 를 사용하여 알츠하이머와 유사한 질병을 일으키는 것으로 생각되는 뇌의 단백질 엉킴을 분해할 수 있는 추가 분자들을 발굴해 내었습니다.

녹차 분자인 EGCG는 타우 섬유를 분해하는 것으로 알려져 있습니다. 긴 다층 필라멘트(타우 엉김 섬유)는 뉴런을 공격하여 뉴런을 죽게 만드는 엉킴을 형성한다.

Nature Communications에 발표된 논문에서, UCLA 생화학자들은 EGCG가 어떻게 타우 섬유를 층층이 부서내는지 설명한다. 그들은 또한 뇌로 쉽게 침투할 수 없는 EGCG보다 더 나은 잠재적 약물 후보자를 만들 수 있는 같은 방식으로 작동 가능성이 있는 다른 분자들을 어떻게 발견했는지 보여준다. 이 발견은 타우 섬유와 다른 아밀로이드 섬유의 구조를 목표로 하는 약물을 개발함으로써 알츠하이머, 파킨슨병 및 관련 질병과 싸울 수 있는 새로운 가능성을 열어줄것으로 평가된다.

함께 결합된 수천 개의 J자 모양의 타우 분자 층은 엉킴으로 알려진 아밀로이드 섬유의 유형을 구성하는데, 1세기 전 알로이스 알츠하이머에 의해 치매 환자의 사후의 뇌에서 처음 관찰되다. 이 섬유들은 성장하여 뇌 전체에 퍼져 뉴런을 죽이고 뇌위축을 유발한다. 많은 과학자들은 타우 섬유를 제거하거나 파괴하는 것이 치매의 진행을 막을 수 있다고 생각한다.

"만약 우리가 이 섬유들을 분해할 수 있다면, 우리는 뉴런의 죽음을 막을 수 있을 것입니다," 라고 새로운 연구를 이끈 UCLA의 화학 및 생화학 교수인 데이빗 아이젠버그가 말했다. "산업계는 일반적으로 뇌로 들어가기 어려운 대형 항체를 주로 사용했기 때문에 이를 수행하지 못했습니다. 수십 년 동안, 과학자들은 녹차에 아밀로이드 섬유를 분해할 수 있는 EGCG라는 분자가 있다는 것을 알고 있었고, 그것이 우리의 연구가 나머지로부터 출발하는 부분입니다."

EGCG는 타우 섬유를 분해하지만 뇌에 잘 못들어간다

EGCG는 광범위하게 연구되어 왔지만 타우 섬유를 분해하는 능력이 물에 가장 잘 작용하고 세포나 뇌에 쉽게 들어가지 않기 때문에 알츠하이머에 대한 약물로 작용한 적은 없다. 또한, EGCG는 혈류에 들어가자마자 타우 섬유 외에 많은 단백질에 결합하여 효용성을 약화시킨다.

EGCG가 타우 섬유를 분해하는 메커니즘을 조사하기 위해, 연구원들은 알츠하이머로 사망한 사람들의 뇌에서 타우 엉킴을 추출하고 EGCG로 다양한 시간 동안 배양했다. 3시간 이내에 섬유의 절반이 사라지고 남은 섬유는 부분적으로 분해되었다. 24시간 후, 모든 섬유질이 사라졌다.

EGCG에 의해 유발된 분해의 중간 단계의 섬유는 빠르게 냉동되었으며, 이 냉동 샘플의 이미지는 EGCG가 어떻게 섬유질을 무해한 조각으로 부러뜨렸는지를 보여주었다.

"EGCG 분자는 섬유의 각 층에 결합하지만, 그 분자들은 더 가까이 있기를 원합니다. 아이젠버그는 "그들이 함께 움직일 때 섬유질이 뚝뚝 떨어진다"고 말했다.

슈퍼컴퓨터를 이용해 타우 결합 가능 분자 스크리닝

당시 UCLA 박사과정 학생이었던 케빈 머레이는 EGCG 분자가 부착된 타우 섬유에서 phamacophore(약포자)이라고 불리는 특정 위치를 확인했다. 그리고 나서 그는 6만 개의 뇌와 신경계에 친화적인 작은 분자들 라이브러리에서 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 동일한 부위에 결합할 가능성이 있는 크기가 25개 이하인 수백 개의 분자를 발견했는데, 모두 타우 섬유 약포자와 더 잘 결합할 수 있는 잠재력을 가지고 있었다. 컴퓨터 스크리닝에서 확인된 상위 후보 분자에 대한 추가 실험을 통해 타우 섬유를 분해한 약 6개의 분자를 확인했다.

머레이는 "UCLA에서 사용할 수 있는 슈퍼컴퓨팅 자원을 사용하여 실제 확인 실험이 필요하기 전에 사실상 방대한 약물 라이브러리를 선별할 수 있다"고 말했다.

이러한 상위 화합물들 중, 특히 CNS-11과 CNS-17이라고 불리는 분자들도 섬유질이 세포에서 세포로 퍼지는 것을 막았다. 저자들은 이 분자들이 알츠하이머병을 치료하기 위해 개발될 수 있는 약물의 후보라고 생각한다.

아이젠버그는 "암과 많은 대사성 질환에 질병을 일으키는 단백질의 구조를 아는 것이 질병을 일으키는 작용을 멈추게 하는 효과적인 약물로 이어졌다"고 말했다. "하지만 과학자들이 타우 탱크의 구조를 알게 된 것은 최근입니다. 우리는 이제 이 섬유를 분해하는 작은 분자들을 알아냈습니다. 결론적으로, 우리는 구조를 통해 암치료제를 찾는 방법과 같은 방법을 툥해 알츠하이머병과 아밀로이드병 치료 약물을 찾았습니다."

아이젠버그는 "이 후보물질 변형들을 연구함으로써, 우리는 이 후보물질로 부터 정말 좋은 약을 만들수 있을 것입니다." 라고 말했다.

해당논문링크)
Structure-ased discovery of small molecules that disaggregate Alzheimer’s disease tissue derived tau fibrils in vitro. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-32951-4

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